La sperimentazione clinica portata avanti dal gruppo di ricerca dell’Università di Siena nel Centro di Immuno-Oncologia dell’Azienda Ospedaliero Universitaria Senese diretto dal professor Michele Maio
L’utilizzo clinico di farmaci inibitori dei checkpoint immunitari (ICI) ha migliorato in modo significativo la sopravvivenza a lungo termine di pazienti affetti da tumori maligni di diverso istotipo, tra i quali melanoma, carcinoma del polmone, carcinoma renale. Peraltro, negli ultimi anni la terapia con questi farmaci è diventata trattamento standard nella stragrande maggioranza dei tumori solidi, aprendo anche la strada all’attuale sviluppo di ulteriori farmaci immunoterapici. Tuttavia, la percentuale di pazienti che trae beneficio dalla terapia con ICI è ancora insoddisfacente a causa di meccanismi di resistenza al trattamento sia intrinseca che acquisita, che ne limitano l’efficacia. In questo contesto, un’area attiva della ricerca biomedica internazionale mira a identificare nuovi approcci terapeutici di combinazione che possano superare la resistenza all’immunoterapia con ICI e, prospetticamente, a nuovi farmaci immunoterapici.
Le attività svolte dal Centro di Immuno-Oncologia dell’Azienda Ospedaliero Universitaria Senese diretto dal Prof. Michele Maio vanno in questa direzione e sulla base di importanti osservazioni pre-cliniche/traslazionali, sono passate alle sperimentazioni cliniche al trasferimento tecnologico.
“Le alterazioni epigenetiche costituiscono un meccanismo di resistenza al trattamento immunologico utilizzato dalle cellule tumorali per comprometterne l’immunogenicità e sfuggire al riconoscimento da parte del sistema immunitario dell’ospite” – spiega il professor Maio. “Ciò attraverso lo spegnimento o la riduzione dell’espressione di molecole chiave indispensabili per l’efficiente interazione tra cellule tumorali e sistema immunitario del paziente. Tali conoscenze, che abbiamo contribuito ad acquisire negli anni hanno fornito il Proof of Principle per l’uso clinico di farmaci epigenetici al fine di potenziare il riconoscimento immunologico delle cellule neoplastiche, migliorando quindi l’efficacia delle terapie con ICI attualmente disponibili e di altre categorie di farmaci immunoterapici attualmente in sperimentazione clinica”.
“Le evidenze pre-cliniche che abbiamo generato – proegue Maio – ci hanno portato a sviluppare il trial clinico monocentrico di fase I, denominato NIBIT-M4, primo studio al mondo in cui pazienti affetti da melanoma metastatico sono stati trattati con la combinazione del DHA guadecitabina e anti-CTLA-4. Questo studio ci ha permesso di dimostrare la sicurezza e la tollerabilità della somministrazione combinata dei due farmaci. Inoltre, studi di trascrittomica su biopsie tumorali seriate dei pazienti trattati hanno evidenziato una maggiore espressione di geni fondamentali per il riconoscimento del tumore da parte del sistema immunitario del paziente”.
Il gruppo ha condotto inoltre un’analisi multi-omica integrata, nell’ambito del EPigenetic Immune-oncology Consortium AIRC (EPICA) per sviluppare il progetto “Epigenetic modeling/remodeling of cancer metastases and tumor immune contexture to improve efficacy of immunotherapy”, supportato dal finanziamento AIRC 5×1000 e coordinato dal prof. Maio presso l’Università di Siena. Questo progetto, uno dei soli 6 progetti finanziati da AIRC su base competitiva per 7 anni, include altre 7 Unità Operative nazionali, ciascuna dotata di un PI, per un totale di oltre 100 ricercatori pre-clinici e clinici. Questi studi hanno permesso di identificare un arricchimento di processi biologici legati principalmente all’attivazione delle funzioni immunitarie nei pazienti responsivi al trattamento con ICI, suddividendoli in quattro “categorie immuni” predittive di risposta clinica, e di sopravvivenza a cinque anni dall’inizio del trattamento.
“Grazie a questi risultati – prosegue Maio – abbiamo disegnato e condotto un secondo studio clinico multicentrico di fase II, denominato NIBIT-ML1. Lo studio ML1, a cui partecipano oltre 20 principali Centri Oncologici italiani, prevede due coorti di pazienti affetti da melanoma avanzato e carcinoma polmonare metastatico, resistenti ad una precedente immunoterapia con gli inibitori del checkpoint PD-1/PDL-1. I pazienti sono stati randomizzati 1:1 in due gruppi, trattati rispettivamente con una combinazione di due ICI (anti-PD-1 + anti-CTLA-4), oppure con questi in combinazione con il DHA orale ASTX727. Obiettivo primario dello studio è valutare il tasso di risposte obiettive dei due gruppi di trattamento. I risultati preliminari ottenuti dimostrano che il trattamento con la tripla combinazione è fattibile e sicuro, ed ha indotto risposte obiettive di malattia in circa il 40% dei pazienti. Analisi multiomiche integrate in corso, sempre nell’ambito del Consorzio EPICA, su campioni biologici (tumore, sangue, feci, etc.) dei pazienti trattati, permetteranno di identificare gli effetti biologici ed immunologici indotti dall’aggiunta del DHA alla sola terapia con ICI”.
“Inoltre, la caratterizzazione del landscape epigenetico di lesioni tumorali pre-/post-trattamento con ICI di pazienti affetti da melanoma metastatico ci ha permesso di identificare quattro classi di metilazione clinicamente rilevanti e con livelli di metilazione del DNA progressivamente crescenti. Attraverso la correlazione con l’outcome clinico, abbiamo dimostrato che le classi di metilazione predicono sia la sopravvivenza sia la risposta agli ICI”.
“Le conoscenze acquisite sull’epigenetica del melanoma ci hanno portato quindi a studiare quanto le modificazioni epigenetiche costitutive o indotte farmacologicamente rappresentino un fenomeno condiviso tra tumori di differente istotipo, con particolare riguardo al mesotelioma pleurico. Già a partire dal 2009 il nostro gruppo ha condotto i primi studi clinici al mondo che prevedevano l’utilizzo di ICI in monoterapia, nello studio di fase II denominato MESOT-TREM-2008, e successivamente in combinazione, nello studio di fase II denominato NIBIT-MESO-1. I promettenti risultati clinici di questi nostri studi iniziali hanno permesso lo sviluppo di studi profit registrativi, che hanno portato all’approvazione a livello internazionale del trattamento con ICI nel mesotelioma pleurico. Ciononostante, la risposta alla terapia con ICI nel mesotelioma rimane ad oggi ancora insoddisfacente, e non esistono biomarcatori che possano identificare i pazienti maggiormente responsivi alla terapia. In questo scenario, tramite la Fondazione NIBIT, abbiamo disegnato e condotto lo studio osservazionale multicentrico NIBIT-MESO-2 mirato ad identificare il possibile ruolo del landscape epigenetico del tumore nel regolare la risposta clinica al trattamento con ICI. L’analisi multi-omica condotta su lesioni tumorali pre-trattamento ci ha permesso di identificare, così come abbiamo scoperto nel melanoma, le stesse quattro classi di metilazione che, anche nel mesotelioma, correlano sia con la risposta clinica al trattamento con ICI che con la sopravvivenza globale dei pazienti, indipendentemente dall’istotipo tumorale”.
“In aggiunta, il caso studio include la valutazione del ruolo delle modificazioni epigenetiche nel glioblastoma (GBM) e nelle metastasi cerebrali. Il GBM è il tumore primitivo del sistema nervoso centrale più aggressivo, con una prognosi infausta e refrattario alle terapie standard. Infatti, studi clinici hanno dimostrato l’inefficacia del trattamento con ICI nel GBM; questa osservazione sembra sorprendente anche alla luce dell’importante efficacia clinica a lungo termine che abbiamo dimostrato nel trattamento con ICI delle metastasi cerebrali da melanoma, nell’ambito dello studio clinico di fase III, multicentrico, randomizzato, denominato NIBIT-M2. I risultati clinici di questo nostro studio hanno peraltro contribuito all’approvazione a livello internazionale del trattamento con ICI nelle metastasi cerebrali da melanoma. In questo scenario, il landscape epigenetico del GBM sembra giocare un ruolo nella resistenza di questa patologia al trattamento con ICI; abbiamo infatti dimostrato che il trattamento con DHA di linee cellulari di GBM è in grado di rimodellare il loro profilo immunologico, rendendolo più simile a quello dei tumori cerebrali secondari. Queste osservazioni forniscono il razionale per lo sviluppo di nuovi approcci immunoterapici nel GBM, basati sull’utilizzo combinato di DHA e ICI”.
Le evidenze maturate dal gruppo di ricerca dell’Università di Siena in fase preclinica e clinica sulle proprietà immunomodulanti dei DHA, hanno generato un’importante azione di trasferimento tecnologico nel periodo 2020 – 2024, rappresentata dallo sviluppo di un vaccino cellulare epigenetico autologo per il trattamento di pazienti oncologici, avviata già prima del 2020 grazie alla collaborazione con Epigen Therapeutics, azienda co-fondata nel 2011 dal Prof. Michele Maio, che ha i propri laboratori di ricerca e sviluppo presso la Fondazione Toscana Life Sciences, hub regionale sulle Scienze della vita.
“L’innovativa strategia terapeutica di vaccinoterapia – spiega Maio – consiste in un vaccino cellulare immune autologo che, grazie al trattamento con DHA, induce l’espressione di molteplici antigeni immunogenici in grado di stimolare una risposta anti-tumorale da parte del sistema immunitario dell’ospite. La possibilità di vaccinare il paziente contemporaneamente contro molteplici antigeni tumore-associati implica un potenziale effetto terapeutico sinergico ed una ridotta probabilità di elusione del tumore dalla sorveglianza immunologica”.
Sarà attivato uno studio clinico di fase I in pazienti oncologici (melanoma e cancro del polmone) resistenti a precedenti trattamenti con ICI, che prevede l’impiego di DeMethAVax in monoterapia e quindi in combinazione con DHA e/o con ICI. L’utilizzo di tali combinazioni di farmaci è protetto da brevetti EU ed USA che sono stati già concessi.
Le attività di ricerca clinica hanno portato negli anni alla creazione di una robusta rete di collaborazioni attive, sia con Istituti di Ricerca e Università, sia con Enti privati ed Imprese, nazionali ed estere.
Inoltre, la formazione di giovani ricercatori e specialisti tramite corsi e convegni ha contribuito alla diffusione di nuove competenze nel settore medico-scientifico.
“L’introduzione di terapie innovative e potenzialmente più efficaci – conclude Maio – ha il potenziale di ridurre i costi legati alle cure a lungo termine, ottimizzando l’efficacia dei trattamenti e riducendo anche il rischio di recidive di malattia. Infatti, una migliore stratificazione dei pazienti potrebbe evitare i costi associati all’impiego di terapie ad alto costo in pazienti che, sulla base del loro profilo di metilazione, avrebbero scarse probabilità di risposta, ottimizzando l’allocazione delle risorse sanitarie. In aggiunta, l’industria farmaceutica e biotecnologica potrà utilizzare questi risultati per sviluppare nuove strategie immunoterapiche e biomarcatori predittivi, contribuendo significativamente all’innovazione nel settore”.
Il Centro di Immuno-Oncologia è una struttura multiprofessionale dedicata non solo all’assistenza ai pazienti oncologici ma anche alla ricerca clinica, traslazionale e di base, che integra in una singola realtà operativa, tutte le competenze cliniche e scientifiche necessarie a portare avanti un programma sempre più competitivo a livello internazionale nell’ambito dell’immunoterapia del cancro. Esso è strutturalmente composto da quattro anime fondamentali: una Unità Clinica di Oncologia Medica ed Immunoterapia Oncologica, con Day Hospital dedicato ai trattamenti oncologici standard; un Centro di Sperimentazione Clinica di Fase I-IV diretto dal prof. Michele Maio, con Day Hospital dedicato, di cui è parte il Centro di Sperimentazione Clinica di Fase I, prima struttura in Toscana ad essere accreditata da AIFA per le sperimentazioni cliniche “First in Human/Fase I” , del quale è responsabile la prof. Anna Maria Di Giacomo; i laboratori di ricerca traslazionale ottimizzati per svolgere tutte le attività indispensabili a supporto dei programmi di sperimentazione clinica presso la Azienda Ospedaliera Universitaria Senese; i laboratori di ricerca pre-clinica presso Toscana Life Sciences a Siena, coordinati dalle Dr.sse Alessia Covre e Maria Lofiego.
Presso il Centro operano oltre 50 professionisti tra oncologi, infermieri ed infermieri di ricerca, psicologi e nutrizionisti, farmacisti, ricercatori pre-clinici, post-dottorandi, dottorandi di ricerca, tecnici di laboratorio e borsisti. Completano il team study coordinator, data manager, il personale amministrativo, e l’associazione dei pazienti “Aquattromani” ONLUS che fornisce supporto ai pazienti oncologici afferenti al Centro.
L’ approccio multidisciplinare ha consentito negli anni di favorire la ricerca traslazionale, con un rapido trasferimento delle scoperte di laboratorio alla pratica clinica, migliorando l’efficacia delle terapie oncologiche; di disegnare e condurre studi clinici no profit con nuove combinazioni terapeutiche finalizzate al miglioramento del trattamento dei tumori solidi, nonché di condurre oltre 200 sperimentazioni cliniche profit; promuovere la formazione continua, creando opportunità di aggiornamento per il personale sanitario attraverso seminari e workshop multidisciplinari; di favorire collaborazioni scientifiche con Istituti di Ricerca e Università, sia con Enti privati ed Imprese, nazionali ed estere, al fine di favorire lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche in oncologia.